Mamushkas genéticas y Anomalías del Desarrollo Sexual (DSD): de grandes cambios cromosómicos a pequeñas variaciones génicas.

La capacidad codificante del ADN permite explicar procesos de salud y enfermedad porque almacena las instrucciones para crear las proteínas que determinan las características y funciones del organismo. Esta particularidad del ADN se manifiesta en sus distintos niveles de organización: partiendo de la unidad más pequeña, dada por la secuencia de los nucleótidos que componen la molécula, siguiendo por unidades más grandes, los genes y sus elementos y regiones reguladores, continuando hacia la arquitectura de la cromatina, que es la estructura tridimensional que adopta cada molécula de ADN, hasta finalmente considerar cada cromosoma en la dosis adecuada, es decir, cada uno de los 22 pares de autosomas y el par sexual, XX o XY. En relación con los procesos de enfermedad, a veces, se producen variaciones en estos distintos niveles de organización del ADN que generan una patología genética. Un ejemplo de estas patologías son las Anomalías del Desarrollo Sexual, abreviadas DSD, por sus siglas en inglés, Disorders of Sex Development. Las DSD se definen como anomalías donde se presenta una discordancia entre el sexo cromosómico (46,XX o 46,XY), el sexo gonadal (ovario o testículo) y/o el sexo genital (estructuras de genitales internos y externos femeninos y masculinos).

Para entender mejor cómo los distintos niveles de variación en la organización del ADN se relacionan con las DSD, podemos imaginar las famosas mamuskhas, esas muñecas rusas que se abren para revelar otra más pequeña adentro.

La muñeca más grande representa los cambios grandes, como tener un cromosoma sexual extra o faltante. Por ejemplo, en las DSD cromosómicas, como en el Síndrome de Klinefelter, existe un cromosoma X extra (47,XXY); en el Síndrome de Turner, por el contrario, falta un cromosoma sexual (45,X).

La muñeca mediana simboliza cambios intermedios, como la pérdida o duplicación de fragmentos más o menos grandes del ADN. Se trata de variaciones en la dosis génica, que normalmente es de dos copias, una materna y una paterna, con lo cual la pérdida o ganancia de copias de ciertos genes involucrados en el desarrollo sexual durante el desarrollo fetal va a alterar el equilibrio necesario para que los productos de dichos genes funcionen correctamente. A estas alteraciones en el equilibrio de dosis se las conoce como variantes en el número de copias o CNVs, por sus siglas en inglés Copy Number Variantion. Pueden existir CNVs en genes como SOX3 y SOX9 en DSD.

Finalmente, la muñeca más pequeña representa las variaciones puntuales, donde pequeñas alteraciones en la secuencia nucleotídica de genes involucrados en el desarrollo sexual, como NR5A1, WT1, o en la síntesis o acción de las hormonas sexuales como HSD17B3, SRD5A2, AR, conducen a discordancias entre el cariotipo y el sexo gonadal y/o genital respectivamente.

Desde el laboratorio de diagnóstico genético se puede determinar cada una de estas variaciones utilizando distintas estrategias. El cariotipo es el conjunto completo de

cromosomas de una persona, ordenados para observar su número, forma y estructura y es la herramienta para detectar las anomalías de los cromosomas sexuales, el MLPA o el Array-CGH son dos técnicas moleculares que permiten identificar ganancia o pérdida de segmentos cromosómicos (CNVs) que involucran a los genes SOX3 o SOX9, y la secuenciación, tanto del tipo Sanger como NGS (secuenciación de nueva generación), permite detectar variantes puntuales en los distintos genes relacionados con DSD.

El diagnóstico genético de la causa de la DSD en un paciente, abre una puerta de atención médica personalizada que incluye: (1) comprender la fisiopatología de la afectación, es decir, cómo la variación genética se relaciona con la manifestación clínica del paciente, lo que se conoce como relación genotipo-fenotipo; (2) asesorar a la familia en cuanto al riesgo de recurrencia de esa alteración en la descendencia; (3) pronosticar futuras manifestaciones clínicas del paciente en base al conocimiento de reportes de otros casos con la misma variación, y, uno de los aspectos más importantes, (4) brindar una respuesta de la causa genética de la patología, lo que conlleva en general un gran impacto psicológico positivo tanto para el paciente como para su familia.

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