Presentación clínica del hipogonadismo hipogonadotrópico congénito en varones con pubertad tardía según etiología genética: una revisión sistemática y metaanálisis después de la reclasificación de variantes genéticas

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Título en el idioma original:  “Clinical presentation of congenital hypogonadotropic hypogonadism in males with delayed puberty according to genetic etiology: a systematic review and meta-analysis after reclassification of gene variants.”

Breve resumen:

La pregunta que guio este estudio fue: ¿Qué fenotipos pueden vincularse con certeza a una etiología genética en varones con hipogonadismo hipogonadotrópico congénito (CHH) con ausencia o retraso de la pubertad? El número de genes y las caracterizaciones fenotípicas asociadas con el CHH en varones han aumentado rápidamente desde la llegada de las tecnologías de secuenciación de nueva generación; sin embargo, la calidad de la evidencia para la interpretación de la relación causal de las variantes genéticas era limitada debido a la falta de criterios sistemáticos aplicados a la evaluación del potencial patógeno de las variantes.

En este estudio, se realizó una revisión sistemática de artículos originales publicados hasta el 5 de octubre de 2022 y un meta-análisis luego de reclasificar el potencial patógeno de las variantes genéticas, siguiendo las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG) y la Asociación de Patología Molecular (AMP).

Se encontró que la ausencia o retraso de la pubertad en varones con CHH está relacionada con 93 genes, de los cuales 29 son inequívocamente patogénicos. Se incluyeron en el análisis 245 publicaciones con 775 pacientes varones con CHH que presentaron ausencia o retraso de la pubertad, portadores de 1001 variantes en 93 genes. Tras la reclasificación, solamente 497 pacientes fueron considerados como portadores de al menos una variante causante de CHH. Portaban 503 variantes diferentes en 29 genes.

La pubertad espontánea estuvo ausente en el 85,5% y se detuvo en el 14,5% de los casos. En los varones con ausencia de pubertad, FGFR1 y ANOS1 fueron los genes afectados con mayor frecuencia, representando el 53,5% de las variantes patológicas. En los varones con pubertad incompleta, se encontraron variantes en FGFR1, NR0B1 y GNRHR en el 70,3% de los casos.

El micropene, la criptorquidia y/o el volumen testicular disminuido, considerados indicadores de alerta para el diagnóstico de CHH, se detectaron en menos del 30% de los varones. La criptorquidia se observó con mayor frecuencia en asociación con variantes en FGFR1, ANOS1, KISS1R, SOX10 y GNRH1, y el micropene fue más prevalente en pacientes con variantes en TACR3, KISS1R o GNRH1. Se detectaron manifestaciones clínicas en órganos no reproductivos en el 39,8% de los pacientes con variantes patógenas legítimas.

Esta síntesis exhaustiva ayudará a los médicos clínicos en la orientación del fenotipado inverso una vez establecido el diagnóstico genético preciso, y a los investigadores en el diseño de estudios funcionales para aclarar el papel de variantes de secuencia específicas en la etiología de la CHH masculina. La etiología genética de la CHH debe ser considerada en varones con ausencia o retraso de la pubertad incluso en ausencia de micropene, criptorquidia o bajo volumen testicular.

Frecuencia de variantes patógenas en genes asociados con hipogonadismos centrales, según el gen afectado y la cigosidad. (A) En todos los sujetos incluidos. (B) En sujetos evaluados mediante secuenciación de nueva generación (NGS).

Autores: Castro S, Brunello FG, Sanso G, Izquierdo A, Zaiat J, Urrutia M, Marti M, Rey RA, Tellechea ML, Grinspon RP.

Cita: Castro S, Brunello FG, Sanso G, Izquierdo A, Zaiat J, Urrutia M, Marti M, Rey RA, Tellechea ML, Grinspon RP. Clinical presentation of congenital hypogonadotropic hypogonadism in males with delayed puberty according to genetic etiology: a systematic review and meta-analysis after reclassification of gene variants. Hum Reprod. 2025; 40(5):904-918.

https://doi.org/10.1093/humrep/deaf041

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