"Varón con útero" por mutación en el promotor del gen AMH

Resumen

La hormona anti-Mülleriana (AMH) es producida por los testículos en las células de Sertoli, además de ser producida también por los ovarios. En los testículos la AMH es producida desde la vida intrauterina. En ese momento juega un rol muy importante en la diferenciación sexual fetal. En efecto, en el primer trimestre de la gestación, todos los fetos tienen las estructuras esenciales para formar genitales internos tanto femeninos como masculinos. Las estructuras que darán origen al útero y las trompas de Falopio se llaman “conductos paramesonéfricos de Müller”.

En el feto de sexo masculino, las células de Sertoli producen AMH, que actúa sobre los conductos de Müller provocando su desaparición. Si bien la mayoría de las funciones conocidas de la célula de Sertoli son reguladas hormonalmente, la producción de AMH en etapas tempranas de la vida intrauterina no depende de otras hormonas, sino que depende de proteínas, tales como SF1, SOX9, GATA4 y WT1, que funcionan como “factores de transcripción”. Estos factores de transcripción se unen al promotor del gen de la AMH y así activan la producción de AMH en el testículo fetal.

Si los testículos no producen AMH, o si la AMH no es capaz de actuar sobre los conductos de Müller, el varón recién nacido tiene útero y trompas de Falopio. Esa condición se conoce como “Varón con útero” o Síndrome de Persistencia de los conductos de Müller (en inglés, la sigla es PMDS por Persistent Müllerian Duct Syndrome).

Existen más de 200 casos descriptos en el mundo de Varones con útero, en la mayoría de los cuales se ha encontrado mutaciones en la parte codificante (exones) del gen de la AMH o del gen del receptor de la AMH.

El paciente que estudiamos en este trabajo es un niño con útero, que tiene testículos que no producen AMH. Se buscaron mutaciones en los exones del gen de la AMH y no se encontraron. Se analizó entonces el promotor del gen de la AMH y se encontró una variante en la secuencia de ADN (-225delA),  justo en una zona del ADN a la cual se une el factor SF1 para promover la producción de AMH. Las predicciones mediante herramientas informáticas le adjudicaban a esta variante un potencial patogénico, es decir como posible causante de la falta de producción de AMH. Reprodujimos experimentalmente la mutación en estudios en células de Sertoli de ratón en cultivo y allí observamos, mediante estudios de cambio de la movilidad del ADN en electroforesis (EMSA, en inglés), que SF1 no puede unirse al promotor de AMH que tiene la variante -225delA en el promotor de AMH que tiene nuestro paciente. Asimismo, en ensayos luciferasa, demostramos que la variante -225delA disminuye significativamente la actividad del promotor de AMH.

En conjunto, describimos el primer varón con útero (PMDS) con una mutación en el promotor de la AMH que impide que las células de Sertoli produzcan AMH en la vida intrauterina, provocando como consecuencia una persistencia de los conductos de Müller (útero y trompas de Falopio) en un varón.

Dr. Rey, Rodolfo

Cita: Schteingart HF, Picard JY, Valeri C, Marshall I, Treton D, Clemente N, Rey RA, Josso N. A mutation inactivating the distal SF1 binding site on the human anti-Müllerian hormone promoter causes persistent Müllerian duct syndrome. Hum Mol Genet. 2019 28(19): 3211-3218. doi: 10.1093/hmg/ddz147

Laboratorio Fisiopatología y Clínica del Desarrollo Gonadal