La presencia del receptor de IGF1 de tipo 1 (IGF1R) en el núcleo de células de gliomas de alto grado incrementa la motilidad, el metabolismo y promueve la tumorogénesis in vivo.

Los gliomas son los tumores sólidos más frecuentes en los niños. Entre éstos, los gliomas de alto grado son menos frecuentes que en los adultos, aunque son similares en su agresividad y su comportamiento clínico. En los adultos, el glioblastoma es el tumor del Sistema Nervioso Central (SNC) más letal. El sistema de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs) está compuesto por ligandos que son IGF1, IGF2 e Insulina y receptores como el receptor de IGFs de tipo 1 (IGF1R) y receptor de Insulina (IR) así como el receptor de tipo 2 (IGF2R). Los IGFs tienen un papel fisiológico importante en la supervivencia celular y el desarrollo de varios tejidos. Asimismo, varios de los componentes de este sistema están presentes y participan del comportamiento de tumores que padecen tanto adultos como niños. El IGF1R es un receptor de membrana, de la familia de las quinasas de tirosina, que luego de su activación por fosforilación desencadena varias cascadas de señalización que median los efectos biológicos del mismo. En la última década se ha descripto la presencia del IGF1R en el núcleo de células normales y tumorales. En algunos tumores, la presencia del IGF1R en el núcleo celular implica un pronóstico adverso, como es el caso de los gliomas pediátricos, en los que hemos demostrado que, además, se asocia al grado del tumor al diagnóstico. En este trabajo se explora el efecto de la localización nuclear del IGF1R en gliomas de alto grado, utilizando líneas celulares de gliomas humanos que difieren solamente en la capacidad del IGF1R de ingresar o no al núcleo de la célula. Presentamos evidencia de que, in vitro, la presencia del IGF1R en el núcleo estimula la motilidad y el metabolismo celular en general sin afectar la proliferación de las células de glioma. In vivo, la presencia nuclear del IGF1R facilita la aparición más temprana y el crecimiento más acelerado de los tumores, a la vez que vuelve a las células sensibles a la terapia específica con un inhibidor del IGF1R/IR (OSI906).

Autores: Ayelen Martin, María Celia Fernandez, Elizabeth R Cattaneo, Claudio Schuster, Marcela Venara, Florencia Clément, Ariel Berenstein, Mercedes García Lombardi, Ignacio Bergadá, Mariana Gutierrez, Marcelo Adrian Marti, María R Gonzalez-Baro, Patricia Alejandra Pennisi.

Cita: Ayelen Martin, María Celia Fernandez, Elizabeth R Cattaneo, Claudio Schuster, Marcela Venara, Florencia Clément, Ariel Berenstein, Mercedes García Lombardi, Ignacio Bergadá, Mariana Gutierrez, Marcelo Adrian Marti, María R Gonzalez-Baro, Patricia Alejandra Pennisi. Type 1 Insulin-Like Growth Factor Receptor (IGF1R) Nuclear Localization in High-grade Glioma cells enhances Motility, Metabolism and in vivo Tumorigenesis. Front. Endocrinol., 27 April 2022. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.849279

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** Graphical abstract: Graphical abstract: U87WT 5 cells expressing wild type mature IGF1R have increased motility and metabolism upon IGF1 in vitro stimulation. These effects may be achieved, at least in part, through gene expression regulation by nuclear IGF1R. In vivo, tumor progression is inhibited by OSI906 treatment. U87Mut 5 cells expressing mutated IGF1R unable to translocate to the nucleus have a lower motility and accumulated lipid droplets in the cytoplasm. Tumors from U87Mut5 are not sensitive to OSI906 treatment. GLUT1: glucose transporter 1; Pyr: pyruvate; TCA cycle: tricarboxylic acid cycle; LDH: lactate dehydrogenase; PDC: pyruvate dehydrogenase complex; FAS: fatty acid synthase; CCTα: CTP-phosphocholine cytidylyl transferase-α, DGAT1: diacylglycerol O-acyltransferase 1.  doi: 10.3389/fendo.2022.906381