Caracterización de una nueva variante en el gen de STAT5B en un paciente con baja talla e insensibilidad a la hormona de crecimiento (GHI)

Resumen

El crecimiento humano forma parte de un proceso biológico y dinámico dependiente de un gran número de factores genéticos y ambientales, los cuales actúan desde el período fetal hasta la adolescencia, siendo éste uno de los más fieles indicadores del estado de salud en los niños. Al mismo tiempo, es uno de los motivos más habituales en la consulta pediátrica, en donde una proporción importante de los pacientes presentan variantes normales del crecimiento y desarrollo, mientras que en otros casos la talla baja es consecuencia de enfermedades sistémicas (cardiovasculares, respiratorias, renales, intestinales), o causas endócrinas de etiología genética desconocidas. En referencia a éste último punto, en una de las publicaciones más recientes de nuestro grupo de trabajo, se caracterizó el defecto molecular en un paciente con baja talla e insensibilidad  a la hormona de crecimiento (GHI), síndrome caracterizado por defectos en los genes implicados en el eje GH/IGF1, resultando en  un retardo en el crecimiento postnatal. Para llevar a cabo la investigación se realizaron evaluaciones  clínicas y de laboratorio exhaustivas, y luego de descartar enfermedades sistémicas y causas conocidas de baja talla, se decidió realizar la secuenciación completa del exoma clínico (WES), a partir de sangre periférica obtenida del paciente. El WES arrojó una lista de variantes potencialmente patogénicas que fueron minuciosamente filtradas y analizadas hasta llegar a una nueva mutación con cambio de sentido en heterocigosis en el gen de STAT5B: c. 1896G>T (p.K632N). STAT5b es el principal transductor de la señal de la hormona de crecimiento; y su deficiencia, se asocia a un fenotipo de autoinmunidad compleja asociada a falla severa del crecimiento postnatal. El estudio de la variante se llevó a cabo tanto a nivel in silico como in vitro. Mediante el modelado molecular in silico, se visualizó la ubicación de la mutante, la cual está situada en el dominio SH2 de STAT5b en donde se evidenció que el cambio de una lisina por una asparagina en la posición 632 podría alterar la flexibilidad y desestabilizar localmente la estructura proteica, llevando a una función alterada o a la pérdida de interacciones con otras proteínas. Por otra parte, la caracterización funcional in vitro de esta variante a través de diferentes técnicas (mutagénesis dirigida, ensayo de gen reportero, inmunofluorescencia y western immunoblot) reveló que p.K632N-STAT5b corresponde a una variante inactivante que disminuye la actividad de STAT5b a través de la supresión de la fosforilación de la tirosina 699, que es esencial para que STAT5b posea actividad transcripcional. En conclusión, estudios como este y sus resultados contribuyen a expandir el espectro de fenotipos asociados a GHI, además de proporcionar la las bases moleculares de la patología a través de la caracterización funcional, revelando a p.K632N-STAT5b como una nueva variante patogénica inactivante de STAT5b la cual puede presentarse sin complicaciones inmunológicas graves para sus portadores.

Lic. Ramirez, Laura

Cita: Ramírez L, Sanguineti N, Scaglia P, et al. A novel heterozygous STAT5B variant in a patient with short stature and partial growth hormone insensitivity (GHI). Growth Horm IGF Res. 2020;50:61–70. doi:10.1016/j.ghir.2019.12.005

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Laboratorio Relaciones entre el eje Hormona de Crecimiento-Factores de Crecimiento Insulinosímiles y el retardo de crecimiento