Los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF1 e IGF2) son polipéptidos relacionados estructuralmente con la insulina que tienen acciones mitogénicas, antiapoptóticas y metabólicas. En particular, el IGF1 es el principal mediador de las acciones de la Hormona de Crecimiento (GH), que estimula su síntesis en el hígado, órgano blanco de GH. La producción hepática de IGF1 es responsable de aportar más del 80% del IGF1 en circulación. A nivel celular, los IGFs ejercen sus efectos biológicos a través de la unión a receptores específicos ubicados en la membrana de las células blanco. La similitud estructural de la insulina con los IGFs así como la de sus receptores específicos (IGF-1R e IR), permiten que en determinados escenarios, los IGFs puedan unirse al IR. El IR tiene dos isoformas denominadas isoforma A (IRA) e isoforma B (IRB), que difieren tanto en su afinidad por sus ligandos como en sus propiedades funcionales.

La disrupción del balance entre los distintos componentes del sistema de los IGFs (IGF-1 e IGF-2, sus respectivos receptores e IGFBPs), y su vinculación con el crecimiento pre y post natal, así como en el mantenimiento y progresión tumoral ha sido demostrada en diferentes tipos tumorales y ha sido documentada en estudios epidemiológicos y en estudios llevados a cabo en diferentes modelos de ratones.

 

Los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) son la segunda causa de patología tumoral en la infancia, siendo superados únicamente por las Leucemias, por lo que son los tumores sólidos más frecuentes en este período etario. Si bien la presencia de algunos de los componentes del Sistema de IGFs ha sido analizada en muestras de tejido tumoral del SNC así como en cultivos celulares, los resultados son aún controvertidos. La mayoría de los estudios realizados hasta el momento han evaluado tumores de adultos, que son muy diferentes en su histología a los tumores del SNC de los niños.

Asimismo, la patología tumoral tiroidea de la infancia reviste un mayor riesgo de malignidad que en el adulto. La presentación del cáncer de tiroides en el niño ocurre en estadios más avanzados acompañándose de metástasis casi en el 20% de los casos. Este comportamiento tumoral aún no ha encontrado causas evidentes. Por otra parte, la caracterización de un nódulo tiroideo en la infancia se realiza por métodos citopatológicos que, como en los adultos encuentra dificultades para dar información sobre la potencial malignidad del tumor. En este contexto, el hallazgo de distintos marcadores de agresividad específica que pudieran ser establecidos como factores pronósticos beneficiaría al paciente, quien podría recibir un tratamiento más individualizado con las mismas tasas de curación.

 

Por otro lado, los trastornos del crecimiento son una causa frecuente de consulta en Pediatría. Descartada la talla baja por enfermedades sistémicas, las causas endocrinas de probable etiología genéticas deben ser consideradas. En particular, los trastornos en alguno de los componentes del eje de señalización de la hormona de crecimiento (GH) conducen a fenotipos heterogéneos con respuesta variable al tratamiento con GH recombinante humana que van más allá del diagnóstico y tratamiento específico de la deficiencia clásica de GH. La indicación del tratamiento con rhGH se ha extendido, pero la efectividad del tratamiento con rhGH muestra una gran variabilidad interindividual en los casos en que no existe un diagnóstico etiológico preciso. Un diagnóstico preciso de la causa de la talla baja en cada paciente, así como la comprensión de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, permitirían individualizar el tratamiento con rhGH e incluso evitarlo en casos cuyo diagnóstico etiológico predice una respuesta insatisfactoria.

 

La búsqueda de factores pronósticos específicos o mecanismos subyascentes que permitan diagnosticar de manera precisa a los pacientes con las patologías antes mencionadas, son la base para el desarrollo de proyectos de investigación que puedan esclarecer mecanismos que explican la patología, o bien que puedan aportar al diagnóstico o al desarrollo de estrategias terapéuticas.

 

Líneas de trabajo:

 

1-SISTEMA DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO SIMILARES A LA INSULINA (IGFS) EN TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN PACIENTES PEDIÁTRICOS. CORRELACIÓN CLÍNICO-PATOLÓGICA

PENNISI-CLÉMENT, COLABORACIÓN DR. I BERGADA

En varios tipos de tumores, incluyendo los tumores del SNC del adulto, histológicamente muy diferentes de los de los niños, se han definido como factores pronósticos distintos componentes del Sistema de factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs). Nos proponemos estudiar el Sistema de IGFs en muestras tumorales de niños con tumores del SNC y relacionar los datos con la agresividad del tumor al diagnóstico y la evolución de los pacientes. Un objetivo a más largo plazo es determinar si existe asociación entre dichos factores y la evolución de los pacientes, para establecer la posible utilidad de los mismos como marcadores pronósticos.

 

2-GLIOMAS PEDIÁTRICOS: MECANISMOS IMPLICADOS EN LA ASOCIACIÓN ENTRE LOCALIZACIÓN SUBCELULAR DEL RECEPTOR DE IGFS DE TIPO 1 (IGF1R), FENOTIPO TUMORAL Y RESPUESTA TERAPÉUTICA

PENNISI- MARTIN

Explorar los mecanismos por los cuales existe asociación entre grado tumoral y localización subcelular del IGF1R, así como la respuesta diferencial a la terapia combinada utilizando diferentes líneas celulares (bajo y alto grado) con sobreexpresión de IGF1R con capacidad de migrar el núcleo celular en comparación con aquellas en las cuales el IGF1R ha perdido esa capacidad.

 

3-TRANSCRIPTOMICA DE TUMORES GLIALES DE POBLACION PEDIATRICA: EFECTO DE LA PRESENCIA DEL IGF1R EN EL NUCLEO DE LAS CELULAS TUMORALES

PENNISI-FERNANDEZ-MARTIN, COLABORACIÓN DR. MARTI

Evaluar la expresión diferencial de genes en tumores gliales de pacientes pediátricos con localización nuclear del IGF1R en comparación con aquellos tumores que presentan localización no nuclear del IGF1R, apareados por grado tumoral mediante la utilización de secuenciación de ARN (RNAseq).

 

4-EXPRESIÓN DEL RECEPTOR DE IGF-1 DE TIPO 1 (IGF-1R) Y DEL FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN BRACHYURY (BRACHY) EN PATOLOGÍA NODULAR TIROIDEA PEDIÁTRICA: ESTUDIOS BÁSICOS Y CLÍNICOS

PENNISI- MARTIN, COLABORACIÓN DRA. CHIESA, DRA. PALENA

La expresión elevada de Brachyury (Brachy), un factor de transcripción embrionario determinante de la diferenciación del mesodermo, ha sido descripta en distintos tumores. Este factor regula la transición epitelio-mesenquimática, proceso que se vincula a la progresión de carcinomas en el ser humano. Asimismo, debido a sus características mitogénicas y anti-apoptóticas los componentes del sistema de factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs) han sido definidos como factores pronósticos en diversos carcinomas. Si bien la presencia de IGF1R, principal mediador del factor de crecimiento IGF1, ha sido estudiada en algunos tumores de tiroides, no hay estudios de correlación anatomo-clínica de nódulos tiroideos de población pediátrica. La investigación de la expresión de Brachy e IGF1R en estos nódulos y su relación con la caracterización cito / histopatológica y clínica permitirán conocer más acerca de la biología de los tumores tiroideos pediátricos, tanto para establecer relación con su potencial malignidad como para inferir el comportamiento a largo plazo de las neoplasias malignas.

 

5-CARACTERIZACIÓN FUNCIONAL DE VARIANTES GÉNICAS HALLADAS EN NIÑOS CON SOSPECHA DE INSENSIBILIDAD A IGF1

FERNANDEZ-PENNISI, COLABORACIÓN PUE-Grupo crecimiento, DR. GIACOMOZZI, DR. PERSANI

El objetivo general de este proyecto es la caracterización funcional de nuevas variantes génicas halladas en niños con baja talla idiopática (BTI) o pequeños para la edad gestacional (PEG) sin crecimiento de recuperación postnatal (CR) con sospecha de insensibilidad total o parcial a IGF1 a fin de establecer su implicancia en los mecanismos patogénicos subyacentes.