Los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1 e IGF-2) son polipéptidos relacionados estructuralmente con la insulina, que son sintetizados en forma ubicua en los tejidos del organismo y circulan unidos a proteínas de transporte específicas (IGFBPs), las cuales modulan su biodisponibilidad.

Los IGFs ejercen sus efectos biológicos a través de la unión a receptores específicos ubicados en la membrana de las células blanco. La similitud estructural de la insulina con los IGFs así como la de sus receptores específicos (IGF-1R e IR), permiten que en determinados escenarios, los IGFs puedan unirse al IR. El IR tiene dos isoformas denominadas isoforma A (IRA) e isoforma B (IRB), que difieren tanto en su afinidad por sus ligandos como en sus propiedades funcionales.

La disrupción del balance entre los distintos componentes del sistema de los IGFs (IGF-1 e IGF-2, sus respectivos receptores e IGFBPs), y su vinculación con el crecimiento, mantenimiento y progresión tumoral ha sido demostrada en diferentes tipos tumorales y ha sido documentada en estudios epidemiológicos y en estudios llevados a cabo en diferentes modelos de ratones.

El feocromocitoma es un tumor de células cromafines, derivadas de la cresta neural, principalmente de la glándula adrenal, que sintetiza, almacena, metaboliza y generalmente secreta catecolaminas. La mayoría de estos tumores son benignos, pero existe un porcentaje variable -entre el 5 y el 26%- de feocromocitomas malignos. Hasta el momento, no existen criterios histológicos confiables para distinguir entre feocromocitoma benigno y maligno, por lo cual, para realizar el diagnóstico, se requiere de la aparición de metástasis en órganos o tejidos distantes del sitio del tumor primario donde el tejido cromafin está normalmente ausente. Los sitios más comunes de metástasis son los nódulos linfáticos, hueso, pulmón e hígado.

Entre los sindromes familiares pueden cursar con feocromocitoma, la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) predispone a la formación de una variedad de tumores, benignos y malignos. Los más frecuentes son hemangioblastomas del sistema nervioso central y retina, carcinoma renal de células claras y feocromocitoma. Es causada por mutaciones en el gen supresor tumoral VHL. Esta enfermedad reduce la expectativa de vida, siendo ésta menor a 50 años y el carcinoma renal de células claras es la causa más común de muerte -70%- en pacientes con esta enfermedad. El pronóstico de los pacientes puede beneficiarse sustancialmente con el diagnóstico precoz que conlleva a intervenciones terapéuticas más tempranas y por lo tanto con menor morbi-mortalidad.

Los tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) son la segunda causa de patología tumoral en la infancia, siendo superados únicamente por las Leucemias, por lo que son los tumores sólidos más frecuentes en este período etario.

Si bien la presencia de algunos de los componentes del Sistema de IGFs ha sido analizada en muestras de tejido tumoral del SNC así como en cultivos celulares, los resultados son aún controvertidos. La mayoría de los estudios realizados hasta el momento han evaluado tumores de adultos, que son muy diferentes en su histología a los tumores del SNC de los niños.

La búsqueda de factores pronósticos específicos que permitan clasificar a los pacientes con las patologías antes mencionadas, son la base para el desarrollo de proyectos de investigación que puedan esclarecer mecanismos que explican la patología, o bien que puedan aportar al diagnóstico o al desarrollo de estrategias terapéuticas.

Nuestras líneas de trabajo se proponen:

-Estudio del impacto del circuito IGF-1/IGF-1R en el desarrollo del feocromocitoma, y el valor pronóstico del nivel de expresión del IGF-1R en feocromocitomas familiares o esporádicos. Para los estudios experimentales se utiliza la única línea celular de feocromocitoma murino disponible (MPC) para estudios in vitro y un modelo in vivo generado por nuestro grupo de trabajo utilizando estas células en animales genéticamente modificados, con deficiencia de IGF-1 o de su receptor de tipo 1 (IGF-1R) generando tumores singenicos. Para los estudios clínicos se utilizan muestras de feocromocitoma provenientes de pacientes con enfermedad esporádica o familiar benignos y malignos (con metástasis).

– Estudio molecular del gen de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL): nos proponemos la detección de portadores y caracterización funcional de nuevas variantes génicas. Para los estudios clínicos, nos proponemos implementar la metodología que no está actualmente disponible en el país para detectar las alteraciones genéticas de pacientes con la enfermedad de VHL, particularmente las grandes deleciones del gen VHL. Los estudios básicos involucran la caracterización funcional (in vitro, in vivo, in silico) de variantes génicas detectadas en nuestro centro en pacientes con la enfermedad de von Hippel-Lindau.

– Estudio del Sistema de los Factores de Crecimiento Insulino-símiles en Tumores del Sistema Nervioso Central de Pacientes Pediátricos. En varios tipos de tumores, incluyendo los tumores del SNC del adulto, histológicamente muy diferentes de los de los niños, se han definido como factores pronósticos distintos componentes del Sistema de factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs). Nos proponemos estudiar el Sistema de IGFs en muestras tumorales de niños con tumores del SNC y relacionar los datos con la agresividad del tumor al diagnóstico y la evolución de los pacientes. Un objetivo a más largo plazo es determinar si existe asociación entre dichos factores y la evolución de los pacientes, para establecer la posible utilidad de los mismos como marcadores pronósticos.