BIOLOGÍA DE LA TIROIDES Y TRASTORNOS DEL METABOLISMO
1. Estudio de las alteraciones metabólicas y riesgo de Enfermedad Cardiovascular asociados al Hipotiroidismo
Los efectos de la disfunción tiroidea en el sistema cardiovascular (CV) han sido bien documentados durante más de dos siglos; sin embargo, el hipotiroidismo sigue siendo un factor de riesgo CV poco conocido.
El hipotiroidismo es una de las enfermedades endocrinas más comunes y causa múltiples trastornos metabólicos y daño tisular. Tradicionalmente, esto se ha atribuido a la disminución de los niveles de hormona tiroidea en estos pacientes; sin embargo, el hipotiroidismo subclínico (HSC) ha atraído mucha atención en los últimos años ya que puede presentar las mismas consecuencias CVs que el hipotiroidismo manifiesto, incluso en pacientes pediátricos. El HSC se ha asociado con un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca, eventos de enfermedad arterial coronaria y mortalidad por enfermedad cardíaca coronaria. Incluso se han reportado anomalías metabólicas leves en niños con elevación moderada de la concentración de TSH.
Aunque los mecanismos fisiopatológicos que predisponen a los pacientes con SCH a un mayor riesgo de enfermedad CV no se han dilucidado por completo, se ha propuesto que la resistencia a la insulina, la hipertensión, la alteración del equilibrio lipídico y la disfunción endotelial aumentan el riesgo CV en el HSC. Dado que el HSC se caracteriza por niveles séricos de TSH por encima del límite superior del rango de referencia, en presencia de concentraciones séricas normales de hormonas tiroideas, se puede plantear la hipótesis de que la TSH juega un papel clave en el riesgo de desarrollar aterosclerosis y otras comorbilidades en el hipotiroidismo.
Una intervención terapéutica más efectiva de las complicaciones vasculares del hipotiroidismo requiere una comprensión completa de los mecanismos inducidos por la TSH.
2. Caracterización genotípica-fenotípica de la hipertirotropinemia aislada de origen neonatal
La hipertirotropinemia (HTT) aislada es una condición que se presenta con valores de TSH levemente elevados y concentraciones de hormona tiroidea dentro del rango normal. Se ha descripto esta condición en diferentes momentos de la vida, desde el neonato hasta el adulto.
La evolución de la HTT aislada en el neonato es variable y hasta el momento no existe una forma de predecirla. Los infantes progresarán hacia hipotiroidismo clínico, mantendrán niveles de TSH moderadamente elevados ("HTT persistente") o normalizarán dichos valores ("HTT transitoria"). La HTT transitoria se ha atribuido principalmente a una sobrecarga de yodo iatrogénica o incluso a una deficiencia de yodo durante la vida fetal y posnatal temprana. También se suele proponer que el hipotiroidismo congénito transitorio leve y la HTT transitoria se relacionan con la ingesta materna de sustancias bociogénicas que llegan al feto a través de la transferencia placentaria, o con la transferencia materno-fetal de anticuerpos bloqueadores del receptor de tirotropina (TSHR). Por otro lado, la HTT neonatal también puede resultar de la prematuridad y/o el bajo peso al nacer. Distinguir entre las formas transitorias y persistentes de HTT en el momento del diagnóstico es difícil y, por lo general, requiere un gran período de seguimiento. Existe también controversia respecto a la necesidad de terapia con levotiroxina en la HTT neonatal. Muchos médicos optan por tratar a los bebés para prevenir cualquier posible efecto adverso en el desarrollo. Como el cerebro en desarrollo tiene una dependencia crítica de la hormona tiroidea durante los primeros 2 o 3 años de vida, es prudente asegurar niveles normales de hormona tiroidea durante este período. Sin embargo, esta estrategia de precaución no es totalmente inofensiva.
Nos proponemos caracterizar la correlación genotipo-fenotipo en pacientes con HTT aislada de origen neonatal. A través de la tecnología de secuenciación masiva (NGS) pretendemos identificar posibles variantes de secuencia patogénicas asociadas a la HTT neonatal a fin de mejorar el seguimiento y asesoramiento de los pacientes. Pacientes con HTT neonatal portadores de variantes de secuencia patogénicas podrían desarrollar hipotiroidismo clínico más tarde en la vida.
Así mismo, y en el contexto de la HTT materna y/o neonatal, nos proponemos determinar si la presencia de HTT transitoria durante el periodo neonatal está asociada con consecuencias adversas más tarde en la vida.
3. Estudio de la patología tiroidea desde sus aspectos moleculares, utilizando herramientas basadas en la genómica y la transcriptómica
En los últimos años se han desarrollado técnicas en el campo de la biología que han revolucionado las áreas de las ciencias “ómicas”. El termino ómico se refiere al estudio global de los sistemas celulares en un nivel concreto. De esta forma surgen los términos genómica (relativo al DNA) y transcriptómica (RNA). Hay principalmente dos grandes familias de tecnologías ómicas: las basadas en hibridación por complementariedad con secuencias de nucleótidos (microarrays) y las basadas en secuenciación de nucleótidos. Las técnicas de microarrays y la secuenciación masiva en paralelo (NGS) del ADN y del ARN (RNAseq) han revolucionado el área de la genómica y la transcriptómica.
En el contexto de la enfermedad tiroidea, el diagnóstico molecular proporciona una valiosa confirmación del diagnóstico clínico, bioquímico e imaginológico, el consecuente consejo genético a la familia, y ayuda en el manejo clínico de los pacientes, particularmente en la anticipación de la evolución y la elección terapéutica correcta.
Nos proponemos desarrollar estrategias de diagnóstico molecular basadas en la secuenciación masiva en paralelo de múltiples genes (NGS) para identificar defectos moleculares causales de patología tiroidea: hipotiroidismo congénito en todo su espectro, incluyendo la HTT neonatal, y cáncer de tiroides.
Por otro lado, en el área de la transcriptómica, el análisis de la expresión diferencial de conjuntos de genes, su integración en redes relacionales y el análisis de enriquecimiento funcional pueden facilitar la identificación de los procesos biológicos afectados en las patologías o condiciones en estudio. Nuestro objetivo general es utilizar esta herramienta para descubrir conocimiento biológicamente relevante en el campo de la patología tiroidea.